L'interleuchina-6 è una delle più importanti molecole di segnalazione prodotte dalle cellule del sistema immunitario. Sebbene l'interleuchina-6 abbia un effetto multidirezionale, il suo compito principale è coordinare il processo infiammatorio nel corpo, durante il quale la sua concentrazione aumenta fino a 100 volte.
Sommario:
- Interleuchina-6 - ruolo nel corpo
- Interleuchina-6 - meccanismo di attivazione
- Interleuchina-6 - metabolismo del ferro
- Interleuchina-6 - malattie autoimmuni
- Interleuchina-6 - obesità e altre malattie metaboliche
- Interleuchina-6 - disturbi mentali
- Interleuchina-6 - determinazione in laboratorio
- Interleuchina-6 - determinazione in laboratorio
- Interleuchina-6 - terapie mirate
L'interleuchina-6 (abbreviata IL-6) è una molecola di segnalazione appartenente al gruppo delle citochine. IL-6 è prodotto e secreto principalmente dalle cellule del sistema immunitario come:
- monociti
- macrofagi
- linfociti
Inoltre, cellule non immunitarie come:
- fibroblasti
- cheratinociti
- condrociti
- osteoblasti
- endotelio
Inoltre, alcune cellule tumorali possono produrre IL-6.
Interleuchina-6 - ruolo nel corpo
IL-6 è stato inizialmente identificato come un fattore di differenziazione delle cellule B. Studi successivi hanno dimostrato che IL-6 ha effetti più multidirezionali e sistemici come:
- avviare e sviluppare una risposta infiammatoria
- inducendo la sintesi proteica, il cosiddetto fase acuta
- stimolazione delle cellule staminali del midollo osseo, soprattutto dalle linee di granulociti e macrofagi
- regolazione del metabolismo osseo attivando gli osteoclasti
- attivazione e differenziazione dei linfociti T.
- stimolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)
- inducendo un effetto pirogeno aumentando la temperatura corporea e stimolando la produzione di prostaglandine
È interessante notare che l'IL-6 ha dimostrato di essere una citochina a doppia attività, il che significa che, da un lato, può esibire effetti antinfiammatori attivando il cosiddetto via di segnalazione classica, è quindi coinvolta nella proliferazione delle cellule epiteliali intestinali e ne inibisce la morte programmata (apoptosi). D'altra parte, provoca un effetto pro-infiammatorio attivando il cosiddetto segnalando le vie, quindi attiva il sistema immunitario.
In condizioni fisiologiche, il livello di IL-6 nel sangue è basso. I principali fattori che stimolano la produzione di IL-6 sono gli antigeni batterici (ad esempio LPS) e virali. In caso di infezione microbica o danni ai tessuti causati, ad esempio, da traumi, si sviluppa una risposta immunitaria acuta e il livello di IL-6 aumenta bruscamente.
Interleuchina-6 - meccanismo di attivazione
Gli antigeni microbici sono riconosciuti dai recettori TLR cellulari (recettori Toll-like) trovati, tra gli altri, in sulla superficie dei macrofagi. Inoltre, agenti non infettivi come i danni ai tessuti causati da ustioni possono indurre la lisi cellulare, che può essere riconosciuta anche dai TLR. Una conseguenza dell'attivazione dei TLR che induce l'espressione di IL-6 nella cellula.
Il fegato è stato a lungo considerato il principale organo bersaglio per IL-6. Il fegato reagisce rapidamente alla presenza di IL-6 attraverso la sintesi di proteine, le cosiddette fase acuta, che comprende: proteina C-reattiva (CRP), siero amiloide A (SAA), fibrinogeno, epcidina, aptoglobina e alfa-1-antitripsina. Pertanto, nella pratica clinica, i livelli ematici delle proteine della fase acuta vengono utilizzati per valutare la gravità dell'infiammazione.
L'IL-6 attiva quindi un certo numero di cellule immunitarie come le cellule T e le cellule B, che si trasformano in plasmacellule che producono anticorpi. Quando IL-6 raggiunge il midollo osseo, stimola, tra le altre, la differenziazione delle cellule staminali del sangue. maturazione dei megacariociti che rilasciano piastrine. L'aumento delle piastrine è caratteristico dell'infiammazione.
Attraverso i meccanismi sopra citati, IL-6 avvia e regola la risposta infiammatoria acuta e ne facilita la progressione nella fase persistente. Il prolungamento della fase persistente provoca l'accumulo di cellule del sistema immunitario nei tessuti e la loro distruzione. Pertanto, la produzione di IL-6 deve essere rigorosamente regolamentata, poiché la sua quantità errata può provocare lo sviluppo di malattie infiammatorie come il cancro o malattie autoimmuni.
Interleuchina-6 - metabolismo del ferro
IL-6 induce la produzione di epcidina, che influenza la regolazione dei livelli di ferro influenzando i meccanismi di trasporto del ferro. Pertanto, l'epcidina inibisce il rilascio di ferro da macrofagi ed epatociti, così come il suo riassorbimento nell'intestino.
Questo meccanismo ha la sua giustificazione biologica, perché durante l'infezione la carenza di ferro limita la moltiplicazione dei microrganismi ed è uno dei meccanismi di difesa antinfettiva.
La conseguenza dell'infiammazione prolungata e dell'eccesso di epcidina è l'anemia associata a malattie croniche.
Interleuchina-6 - malattie autoimmuni
IL-6 facilita lo sviluppo della risposta immunitaria acquisita e ne dirige il corso. Diverse popolazioni di linfociti Th (helper) svolgono un ruolo importante nella risposta immunitaria e, quando attivate da citochine appropriate, possono differenziarsi in una direzione specifica della risposta immunitaria.
IL-6 induce la differenziazione dei linfociti Th in linfociti Th17 che contribuisce alla protezione contro le infezioni batteriche o fungine. D'altra parte, IL-6 inibisce la differenziazione nei linfociti Th1 che svolgono un ruolo nell'omeostasi immunitaria.
Si ritiene che il disturbo della regolazione a favore dei linfociti Th17 sia coinvolto nello sviluppo di malattie autoimmuni in quanto disturba la tolleranza immunitaria ai propri tessuti. Pertanto, sebbene l'IL-6 possa essere protettivo in molte malattie infettive, la sua attività sembra essere la chiave per comprendere il meccanismo patogenetico delle malattie autoimmuni.
Queste osservazioni sono confermate da studi sui topi e sull'uomo in cui il blocco della produzione di IL-6 riduce la suscettibilità alla malattia di Castleman, all'artrite reumatoide o al lupus eritematoso sistemico.
Interleuchina-6 - obesità e altre malattie metaboliche
Attualmente, si ipotizza che l'obesità sia una malattia accompagnata da infiammazione cronica di basso grado. I macrofagi pro-infiammatori presenti nel tessuto adiposo patologico sono una delle fonti più importanti di IL-6 nelle persone con eccesso di peso corporeo.
Derivato dal tessuto adiposo, IL-6 può avere un effetto negativo sul metabolismo del corpo, tra gli altri. attraverso l'eccessiva lipolisi e il rilascio di trigliceridi e una diminuzione della sensibilità all'insulina. È stato dimostrato che la concentrazione di IL-6 nel sangue è fortemente correlata all'obesità, alla resistenza all'insulina e alla sindrome metabolica.
Interleuchina-6 - disturbi mentali
Molto spesso le persone con malattie autoimmuni o metaboliche soffrono di stanchezza cronica, disturbi del sonno e sonnolenza diurna eccessiva.
Uno dei motivi potrebbe essere l'attivazione del percorso immunitario-infiammatorio avviato da IL-6, che funge da collegamento tra il sistema immunitario e il sistema nervoso. Quindi, ha la capacità di regolare l'economia neuroormonale.
È interessante notare che la concentrazione di IL-6 nel corpo è sincronizzata con il ritmo circadiano, dove la sua concentrazione è inferiore durante il giorno e maggiore di notte. Questo potrebbe spiegare alcuni dei casi di sonnolenza ai suoi livelli non fisiologici durante il giorno.
La capacità dell'infiammazione, in particolare dell'IL-6, di influenzare il livello dei neurotrasmettitori come la serotonina, ha portato a supporre che le citochine pro-infiammatorie possano essere associate a disturbi mentali come la depressione o la schizofrenia. IL-6 può influenzare le vie metaboliche nel cervello da:
- attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che si traduce in un aumento della secrezione dell'ormone dello stress - cortisolo.
- abbassando il livello di serotonina e melatonina a seguito del passaggio del triptofano alla via della chinurenina (il triptofano è un precursore della sintesi della serotonina e quindi della melatonina)
- neurogenesi, cioè il processo di creazione di nuove cellule nervose (soprattutto nell'ippocampo)
È stato dimostrato che le persone che soffrono di depressione aumentano l'attività delle cellule del sistema immunitario e aumentano la concentrazione di IL-6 nel sangue.
Queste osservazioni sono confermate anche da studi su ratti di laboratorio a cui sono state somministrate per via sottocutanea alcune miscele di citochine.
Nei roditori, ha causato sintomi tipici della depressione: affaticamento, insonnia, perdita di appetito. Nella letteratura scientifica questa è chiamata la "teoria infiammatoria della depressione".
È stato dimostrato che livelli più elevati di IL-6 nell'infanzia (che possono derivare, ad esempio, da esperienze traumatiche) sono associati a un aumentato rischio di sviluppare depressione e psicosi in età adulta. Livelli elevati di IL-6 sono stati osservati anche nelle persone con schizofrenia grave e disturbo bipolare. È interessante notare che il suo livello scende in modo significativo dopo il trattamento e in remissione.
Interleuchina-6 - determinazione in laboratorio
Gli studi dimostrano che l'aumento della concentrazione di citochine pro-infiammatorie, compresa l'IL-6, è 2-4 volte maggiore negli anziani rispetto ai giovani. Questo fenomeno è chiamato "infiammazione", che è l'infiammazione che accompagna l'invecchiamento.
Sebbene la base molecolare di questo fenomeno non sia stata ancora chiarita, si ritiene che possa derivare, tra gli altri, da cambiamenti nella concentrazione degli ormoni sessuali con l'età, poiché la produzione di IL-6 dipende da loro.
Livelli aumentati di IL-6 nel sangue sono stati osservati nei pazienti in postmenopausa e andropausa. Si ritiene che l'aumento della concentrazione di IL-6 con l'età possa essere una delle cause dei disturbi dell'invecchiamento che assomigliano a sintomi di infiammazione cronica, come l'osteoporosi, l'anemia o un aumento della proteina CRP.
Interleuchina-6 - determinazione in laboratorio
In condizioni infiammatorie, la concentrazione di IL-6 può aumentare fino a 100 volte, quindi la sua concentrazione nel sangue può essere un indicatore sensibile ma non specifico di infiammazione. La concentrazione di IL-6 è determinata dal sangue venoso a digiuno.
La concentrazione di IL-6 può aumentare in:
- nelle malattie autoimmuni, ad esempio artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile, malattie infiammatorie intestinali
- neoplastico, ad esempio cancro del colon-retto, cancro del fegato, linfomi
- malattie neurodegenerative, ad esempio il morbo di Alzheimer
- malattie polmonari come l'asma
- infezioni batteriche e virali
- malattie metaboliche, ad esempio obesità, diabete di tipo 2, sindrome metabolica
- anemia da malattia cronica
- disturbi mentali, ad esempio depressione, schizofrenia
- osteoporosi
- trombosi
- reazioni di rigetto del trapianto
- complicazioni ostetriche
La valutazione della concentrazione di IL-6 nel sangue nella pratica clinica consente:
- valutazione della gravità dell'infezione
- diagnosi di sepsi, soprattutto nei neonati
- valutazione della prognosi nella pancreatite acuta e nella polmonite
- valutazione precoce del rischio di rigetto del trapianto
- monitoraggio delle condizioni del paziente dopo le operazioni
- monitoraggio della gravidanza minacciata
Interleuchina-6 - terapie mirate
Dato che l'infiammazione mediata da IL-6 accompagna molte malattie croniche, può essere un importante bersaglio terapeutico. T.
ocilizumab è un anticorpo IgG monoclonale umanizzato diretto contro il recettore IL-6. Legandosi al recettore, tocilizumab blocca la sua segnalazione attraverso IL-6.
Gli studi clinici con tocilizumab sono iniziati alla fine degli anni '90 ed è stato ufficialmente approvato per il trattamento della malattia di Castleman in Giappone nel 2005.
Da allora, tocilizumab è stato adottato come terapia biologica di prima linea per il trattamento dell'artrite reumatoide da moderata a grave in oltre 100 paesi e per l'artrite idiopatica giovanile in Giappone, India, Stati Uniti e Unione Europea.
Sono attualmente in corso studi clinici per valutare l'efficacia di tocilizumab in altre malattie croniche.
Un altro anticorpo che blocca la via dell'IL-6 è il sirukumab, attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento dei disturbi depressivi.
Letteratura:
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