I fattori di necrosi tumorale sono citochine pro-infiammatorie. Ciò significa che sono proteine coinvolte nel causare l'infiammazione. Sono stati riconosciuti due tipi di queste citochine: TNF-alfa e TNF-beta. I nomi di queste proteine sono l'abbreviazione di fattore di necrosi tumorale, che significa fattore di necrosi tumorale. Come funzionano i fattori di necrosi tumorale? Come vengono usati gli inibitori del TNF-alfa per trattare la malattia?
Sommario
- Cos'è l'apoptosi?
- Come funzionano i fattori di necrosi tumorale?
- In che modo il TNF-alfa influisce sui cambiamenti neoplastici?
- Da dove viene il duplice meccanismo d'azione del TNF-alfa?
- Quali sintomi causa un aumento dei livelli di TNF nel corpo?
- TNF-alfa come farmaco
- Inibitori del TNF-alfa come farmaci
- Inibitori del TNF nel trattamento dell'artrite reumatoide
- Inibitori del TNF nel trattamento del cancro
- Inibitori del TNF presenti in natura
I fattori di necrosi tumorale attivano il processo di morte cellulare programmata per suicidio, cioè l'apoptosi. È un meccanismo che protegge l'organismo dalla moltiplicazione eccessiva di cellule geneticamente mutate. Quando il processo di apoptosi fallisce, si verifica la carcinogenesi. Le capacità pro-apoptotiche del TNF-alfa hanno trovato applicazione clinica nella terapia antitumorale.
L'uso di questo farmaco, purtroppo, è associato a gravi effetti collaterali. Il TNF-alfa viene somministrato solo raramente localmente nell'area del tumore.
D'altra parte, gli inibitori del TNF hanno un potenziale terapeutico molto più ampio, che per i loro effetti immunosoppressivi e immunomodulatori sono comunemente usati nel trattamento delle malattie autoimmuni.
Cos'è l'apoptosi?
L'apoptosi gioca un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio dei processi di creazione e morte delle cellule nel corpo umano. Il fenomeno patologico derivante dall'inibizione della morte cellulare pianificata è la formazione di neoplasie. Uno dei meccanismi che inducono l'apoptosi è l'attivazione dei recettori situati nella membrana cellulare. Queste strutture di membrana sono chiamate domini di morte. La loro attivazione avviene, tra l'altro, dopo l'attacco di una molecola di segnalazione appropriata, ad esempio TNF-alfa.
Quando l'apoptosi inizia a causa della stimolazione dei recettori da parte della sostanza attivatrice, la fase esecutiva segue molto rapidamente. Enzimi appropriati abbattono i mattoni delle proteine nella cellula. Il DNA nel nucleo viene condensato e quindi tagliato a pezzi. Alla fine, l'intera cellula si frammenta in corpi apopototici che vengono inghiottiti dalle cellule alimentatrici immunitarie. Il TNF-alfa secreto ha la capacità di attrarre i neutrofili e stimolare la fagocitosi. Questo è importante per rimuovere le cellule apoptotiche rimaste dalla cellula.
A causa del processo di apoptosi, gli enzimi cellulari non penetrano e i tessuti sani non vengono danneggiati durante la distruzione della cellula mutata.
Come funzionano i fattori di necrosi tumorale?
I fattori di necrosi tumorale sono prodotti dalle cellule del sistema immunitario, principalmente monociti e macrofagi. Il rilascio di TNF è stimolato da stimoli come:
- endotossine
- cellule cancerogene
- tossine batteriche
- parassiti
- virus
- alcuni farmaci
Il ruolo principale del TNF è quello di regolare l'attività delle cellule immunitarie. TNF, che è una sostanza endogena, cioè pro-infiammatoria prodotta dall'organismo. Ha la capacità di indurre febbre, infiammazione e inibire il processo di formazione del cancro. È anche coinvolto nel blocco della replicazione virale e nella produzione di una risposta immunitaria sotto forma di sepsi.
La ricerca mostra che la deregolamentazione della produzione di TNF è coinvolta nello sviluppo di molte malattie. Ciò include il morbo di Alzheimer, il cancro, la depressione maggiore, la psoriasi e la malattia infiammatoria intestinale (IBD).
In che modo il TNF-alfa influisce sui cambiamenti neoplastici?
I fattori di necrosi tumorale sono due volte opposti alla cancerogenesi. Ciò significa che, a seconda della dose, possono avere proprietà antitumorali o stimolare la formazione di metastasi.
Bassi livelli di TNF stimolano la crescita della massa tumorale. Sotto la sua influenza, l'apoptosi delle cellule mutanti viene inibita, mentre vengono colpite le cellule sane che circondano la lesione neoplastica. Allo stesso tempo, le cellule malate aderiscono in misura maggiore all'endotelio vascolare. Questo porta al loro viaggio attraverso i vasi, che si traduce nella diffusione di cambiamenti neoplastici in tutto il corpo. I livelli di TNF-alfa aumentano con lo sviluppo di alcuni tipi di cancro. L'alto livello di questa sostanza nel sangue mostra negativamente l'intensificazione dei processi patologici. Pertanto, la determinazione della concentrazione di TNF-alfa viene utilizzata nella diagnosi.
Alte concentrazioni di TNF-alfa inducono necrosi emorragica dei tumori solidi. Questa sostanza provoca danni all'endotelio dei vasi sanguigni del tumore. Inoltre inibisce la crescita, la moltiplicazione e la funzione delle cellule, sia malate che sane. Questo fatto, tra le altre cose, si traduce nell'elevata tossicità del TNF-alfa utilizzato come farmaco antitumorale.
Da dove viene il duplice meccanismo d'azione del TNF-alfa?
Questi due effetti opposti causati dal fattore di necrosi tumorale sono dovuti alla risposta dose-dipendente causata dalla stimolazione dei recettori di morte da parte di questa sostanza. Dopo la loro attivazione, ci sono due possibili percorsi di sviluppo nella cellula. Uno di questi è l'attivazione di processi volti a difendere la cellula dalla morte. Ciò porta alla sintesi di un'ampia varietà di proteine coinvolte nella sopravvivenza e nella moltiplicazione delle cellule.
La seconda possibile reazione è avviare il percorso apoptotico. Grazie ad esso, la moltiplicazione e la differenziazione delle cellule tumorali viene interrotta. Tuttavia, la morte cellulare indotta dal TNF gioca un ruolo minore rispetto al suo ruolo preponderante nell'infiammazione. Il fattore di necrosi tumorale attiva le cellule del sistema immunitario. Aumenta la capacità di assorbimento dei neutrofili e stimola la moltiplicazione e la specializzazione dei linfociti T e B. In questo modo aiuta a rimuovere attivamente le alterazioni neoplastiche.
Quali sintomi causa un aumento dei livelli di TNF nel corpo?
Un aumento locale della concentrazione di TNF causa i principali sintomi dell'infiammazione:
- temperatura più alta
- edema
- arrossamento
- dolore
- perdita della funzione degli organi
Livelli sistemici elevati di TNF producono sintomi simili allo shock ipotensivo. È una condizione in cui si verifica un'insufficienza multiorgano e perdita di coscienza a seguito della risposta acuta del corpo a questa sostanza. Pertanto, il TNF-alfa come farmaco anti-cancro viene somministrato solo localmente all'interno del tumore.
Durante lo sviluppo del cancro si verifica un'esposizione prolungata a bassi livelli di TNF. Tale presenza a lungo termine di un fattore di necrosi tumorale elevato causa la sindrome da deperimento.
Livelli aumentati di TNF-alfa nel corpo sono associati a una maggiore suscettibilità alle allergie. Questa sostanza può anche essere coinvolta nello sviluppo dell'asma. Gli scienziati ora collegano la genesi di molte malattie autoimmuni a livelli anormali di fattore di crescita nel corpo.
TNF-alfa come farmaco
La storia del TNF-alfa in medicina è iniziata alla fine del XIX secolo. Il chirurgo di New York William Coley ha osservato una contrazione di un tumore maligno dopo l'iniezione topica di batteri streptococco Streptococcus pyogenes. Nella fase successiva del lavoro, il ricercatore ha iniziato a utilizzare microrganismi uccisi dalle alte temperature. Studi hanno dimostrato che il restringimento del tumore non era associato ai batteri vivi stessi, ma alle sostanze che fanno parte delle loro pareti cellulari. La necrosi del fibrosarcoma emorragico si è sviluppata in animali da laboratorio ai quali sono stati somministrati polisaccaridi, che fanno parte delle pareti cellulari batteriche.
Nel 1975 è stata isolata una citochina che si forma nella risposta immunitaria al polisaccaride batterico scoperto da William Coley. Si è scoperto che è questa proteina immunitaria, e non le sostanze batteriche, a causare la necrosi emorragica dei tumori. La sostanza è stata denominata "fattore di necrosi tumorale alfa"o TNF-alfa in breve.
Il fattore di necrosi tumorale alfa è stato utilizzato come farmaco antitumorale. A causa del suo forte effetto tossico sul corpo, non può essere somministrato per via sistemica. Viene utilizzato solo localmente per trattare i tumori. La ricerca è ancora in corso per modificare questa sostanza per ottenere un farmaco con ridotta tossicità e maggiore efficacia.
Inibitori del TNF-alfa come farmaci
Gli inibitori del TNF sono farmaci che sopprimono la risposta fisiologica al fattore di necrosi tumorale (TNF) come parte della risposta infiammatoria.
Il fattore di necrosi tumorale è coinvolto nello sviluppo di disturbi autoimmuni e immunitari. Questo gruppo di disturbi include malattie come:
- artrite reumatoide
- spondilite anchilosante
- malattia infiammatoria intestinale
- psoriasi
- piodermite
- asma refrattaria
Pertanto, la ricerca è ancora in corso su nuovi inibitori del TNF che potrebbero essere utilizzati nel trattamento di queste malattie.
A causa del ruolo del TNF-alfa nella rimozione delle cellule tumorali, gli inibitori di questa proteina stimolano la formazione di alterazioni neoplastiche come i linfomi. Altri effetti collaterali di questi farmaci includono:
- infezioni (soprattutto riattivazione della tubercolosi latente)
- insufficienza cardiaca
- induzione di autoanticorpi
- reazioni al sito di iniezione
L'inibizione dell'attività del TNF può essere ottenuta con gli anticorpi monoclonali. Questo gruppo di farmaci include:
- infliximab
- adalimumab
- certolizumab
- golimumab
Il blocco dell'attività del TNF può anche essere indotto utilizzando una proteina del recettore ricombinante che blocca il recettore del fattore di necrosi tumorale. Il farmaco che funziona in questo modo è etanercept.
Inibitori del TNF nel trattamento dell'artrite reumatoide
È stato dimostrato che il fattore di necrosi tumorale gioca un ruolo chiave nello sviluppo dell'artrite reumatoide. È stato dimostrato che i livelli di TNF aumentano sia nel liquido sinoviale che nella sinovia dei pazienti con artrite reumatoide. Questo porta all'infiammazione locale.
L'uso clinico degli inibitori del TNF nell'artrite reumatoide è stato dimostrato da Marc Feldmann e Ravinder N. Mainia. I farmaci anti-TNF aiutano ad eliminare l'attività anormale delle cellule B responsabili dello sviluppo della malattia.
La terapia che combina gli inibitori del TNF con il metotrexato ha anche dimostrato di essere più efficace nel ripristinare la qualità della vita dei malati di artrite reumatoide rispetto alla terapia con un singolo farmaco.
Inibitori del TNF nel trattamento del cancro
A causa della partecipazione precedentemente descritta del TNF alla formazione di metastasi, gli inibitori di questa sostanza hanno trovato applicazione come potenziali farmaci antitumorali.
La terapia anti-TNF ha mostrato un'efficacia solo moderata nel trattamento del cancro.
Infliximab, un inibitore del TNF-alfa, produce una stabilizzazione prolungata della malattia in alcuni pazienti.
Un altro medicinale di questo gruppo, etanercept, è stato studiato nel trattamento di pazienti con cancro al seno e cancro dell'ovaio. Ha anche mostrato la stabilizzazione dello stato di malattia nei pazienti.
D'altra parte, gli studi sull'uso di questi farmaci nel trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico avanzato non hanno mostrato un'efficacia soddisfacente rispetto al placebo.
Inibitori del TNF presenti in natura
Studi recenti dimostrano che anche le sostanze attive contenute nelle piante possono avere la capacità di inibire il TNF-alfa. Queste proprietà hanno la curcumina che si trova nella curcuma e nelle catechine derivate dal tè verde.
Esistono anche studi che suggeriscono che le proprietà antinfiammatorie della cannabis e dell'echinacea sono associate all'inibizione del fattore di necrosi tumorale.
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