Il cromosoma Philadelphia nasce come risultato di una mutazione spontanea che si verifica in modo casuale. La scoperta del cromosoma Philadelphia è stata la prima prova nella storia della medicina che la genetica fosse collegata allo sviluppo del cancro. Qual è il cromosoma Philadelphia? Quali malattie può accompagnare? Quali sono gli effetti del cromosoma Philadelphia?
Sommario
- Come è organizzato il materiale genetico umano? Cosa sono i cromosomi?
- Qual è il cromosoma Philadelphia?
- Perché si forma il cromosoma Philadelphia?
- Cromosoma Philadelphia e processi neoplastici
- Il ruolo del cromosoma Philadelphia nella diagnosi e nel trattamento delle leucemie
Il cromosoma Philadelphia è un disturbo nell'organizzazione del materiale genetico umano, associato a una predisposizione allo sviluppo di tumori del sangue - leucemie. Nel 1959, due scienziati americani che lavoravano a Filadelfia stavano studiando le cellule del sangue di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC). Durante la conduzione degli esperimenti, hanno notato la presenza di cromosomi accorciati e costruiti in modo anomalo. Questa dissomiglianza, tipica di alcune neoplasie ematologiche, fu successivamente chiamata cromosoma Philadelphia.
Come è organizzato il materiale genetico umano? Cosa sono i cromosomi?
Prima di occuparci della descrizione dettagliata del cromosoma Philadelphia, vale la pena introdurre brevemente la corretta organizzazione del materiale genetico umano.
Ogni cellula del nostro corpo ha un codice genetico - un doppio filamento di DNA, che contiene tutte le informazioni necessarie per il corretto sviluppo e attività di questa cellula. Non è difficile indovinare che la quantità di queste informazioni è enorme, il che rende il filamento di DNA incredibilmente lungo. Il DNA in questa forma non avrebbe la possibilità di adattarsi al nucleo cellulare, quindi deve essere appositamente compresso e impacchettato. Questi "fasci" di DNA strettamente attorcigliati sono chiamati cromosomi.
Correttamente, ogni cellula contiene un set di 23 coppie di cromosomi per un totale di 46 cromosomi. In ogni coppia, un cromosoma viene ereditato dalla madre e l'altro dal padre. L'ultima coppia di cromosomi sono chiamati cromosomi sessuali: questi sono i cromosomi XX per la donna e i cromosomi XY per l'uomo.
Ogni cromosoma possiede moltissimi geni che, a seconda delle esigenze dell'organismo, possono essere attivati o disattivati in un dato momento. Quali geni sono nello stato attivato si traducono nell'effettiva attività della cellula - se si sta moltiplicando in questo momento, sta producendo proteine o sta riposando.
Il DNA umano, contenuto nei cromosomi, rimane in uso costante: controlla costantemente l'attività della cellula. Il DNA può essere modificato e danneggiato durante i processi quotidiani nel nucleo cellulare. Tali cambiamenti nel materiale genetico sono chiamati mutazioni.
Le mutazioni possono avere dimensioni e conseguenze diverse. Alcune mutazioni minimamente distribuite spesso non hanno alcun effetto sulla vita cellulare. Grandi mutazioni che modificano la struttura di interi cromosomi sono chiamate aberrazioni cromosomiche strutturali.
La cellula ha tutta una serie di sistemi di difesa per rimuovere costantemente le mutazioni emergenti. Sfortunatamente, a causa di alcuni fattori (come l'invecchiamento o fattori ambientali come le radiazioni ionizzanti), i sistemi di riparazione del DNA possono diventare inefficaci. In una tale situazione, la mutazione diventa permanente e può portare allo sviluppo di una malattia genetica.
Qual è il cromosoma Philadelphia?
Il cromosoma Philadelphia è un esempio di un disturbo della struttura cromosomica. La reciproca traslocazione è responsabile della sua formazione, cioè un tipo di mutazione in cui due cromosomi si rompono e scambiano frammenti delle loro braccia tra loro.
Il cromosoma Philadelphia si forma quando avviene lo scambio tra i cromosomi 9 e 22. La reciproca traslocazione porta ad un allungamento del cromosoma 9 e ad un accorciamento del cromosoma 22.
Come risultato dell'esame citogenetico, la presenza del cromosoma Philadelphia nelle cellule è schematicamente contrassegnata con t (9; 22) (q34; q11) - questa abbreviazione denota lo scambio di frammenti specifici di bracci lunghi (q) tra i cromosomi 9 e 22.
Perché si forma il cromosoma Philadelphia?
Sebbene il cromosoma Philadelphia sia una malattia genetica, non è un tratto ereditario. Il cromosoma Philadelphia si forma come risultato di una mutazione spontanea che si verifica in modo casuale - non si sa perché si manifesti in alcune persone e non in altre.
L'unico fattore ambientale che ha dimostrato di essere associato a un aumento del rischio di formazione del cromosoma Philadelphia (così come altri cambiamenti nella struttura del genoma) è l'esposizione a radiazioni ionizzanti.
Cromosoma Philadelphia e processi neoplastici
Ora che sappiamo come si forma il cromosoma Philadelphia, vale la pena chiedersi: quali sono gli effetti della sua presenza nella cellula? Sfortunatamente, la sostituzione dei frammenti cromosomici, oltre a modificarne l'aspetto, comporta conseguenze molto più gravi.
Va notato qui che frammenti specifici di materiale genetico vengono trasferiti tra i cromosomi. Nel caso del cromosoma Philadelphia, il gene BCR viene trasferito dal cromosoma 22 alla regione del gene ABL, situata sul cromosoma 9. In questo modo viene creato un cosiddetto gene di fusione, cioè creato unendo due geni.
Il gene ABL appartiene a un gruppo unico di geni chiamati proto-oncogeni. In condizioni normali, la sua funzione rimane sotto costante supervisione: il gene è costantemente "sorvegliato" in modo che non si attivi eccessivamente. La combinazione dei geni BCR-ABL causa una perdita di questo controllo. ABL diventa quindi un oncogene, cioè un gene che porta al cancro.
Il nuovo gene BCR-ABL porta alla produzione continua di una proteina che ha un enorme impatto sull'attività della cellula. Questa proteina porta a una moltiplicazione rapida e continua di cellule fuori controllo. Inoltre, queste cellule smettono di morire naturalmente e diventano "immortali".
Associamo questa descrizione del comportamento delle cellule al cancro. E giustamente, perché il cromosoma Philadelphia è uno dei meccanismi geneticamente determinati dello sviluppo della leucemia.
La formazione della leucemia è associata alla moltiplicazione incontrollata dei globuli bianchi. Il cromosoma Philadelphia, presente nelle cellule progenitrici del midollo osseo, produce enormi quantità di leucociti, che poi passano nel flusso sanguigno e possono invadere un'ampia varietà di organi.
Il tipo più comune di leucemia associata al cromosoma Philadelphia è la leucemia mieloide cronica (LMC): il cromosoma Philadelphia viene rilevato in oltre il 90% dei pazienti con la malattia.
Tuttavia, la semplice presenza del cromosoma Philadelphia non è l'unica base per qualificare la leucemia come LMC, poiché può verificarsi anche in altri tipi di leucemia. Questi includono, tra gli altri:
- leucemia linfoblastica acuta (LLA)
- (meno comunemente) leucemia mieloide acuta (LMA)
- leucemia di tipo misto
Il ruolo del cromosoma Philadelphia nella diagnosi e nel trattamento delle leucemie
La scoperta del cromosoma Philadelphia ha aperto una serie di possibilità nella diagnosi e nella terapia della leucemia. La diagnosi e la classificazione del tipo di leucemia si basa attualmente su diversi tipi di ricerca:
- emocromo periferico con striscio
- e lo studio delle cellule del midollo osseo
A causa dei progressi nel campo della diagnostica citogenetica (la possibilità di visualizzare le cellule al microscopio ad altissimo ingrandimento) e della diagnostica molecolare (analisi diretta del DNA), in caso di sospetta leucemia, vengono eseguiti sia il cromosoma Philadelphia che il test genico di fusione BCR-ABL. La conferma della loro presenza è la base per la diagnosi di leucemia mieloide cronica (LMC).
Il cromosoma Philadelphia, come accennato in precedenza, si può trovare anche in altri tipi di leucemia. È quindi un fattore utile per classificare e influenzare la scelta della terapia - il tipo specifico di leucemia è definito come:
- Ph (Philadelphia) -positivo
- o Ph-negativo
Se è presente il cromosoma Philadelphia, il paziente è generalmente idoneo alla terapia mirata con imatinib e derivati (vedere di seguito).
Oltre a una svolta nella scoperta della relazione delle mutazioni cromosomiche con lo sviluppo di tumori ematologici, la ricerca sul cromosoma Philadelphia e sul gene BCR-ABL ha portato allo sviluppo di metodi moderni e mirati di terapia antitumorale.
Grazie alla scoperta di una proteina, il prodotto del gene BCR-ABL, che causa una moltiplicazione cellulare continua e incontrollata, sono stati sviluppati nuovi gruppi di farmaci. Questa proteina è chiamata tirosina chinasi e vengono chiamati farmaci che ne inibiscono l'attività inibitori della tirosin chinasi.
Imatinib è stato il primo bloccante della tirosin-chinasi introdotto nel mercato farmaceutico. L'uso di questo farmaco nel trattamento della leucemia mieloide cronica è stato un punto di svolta: il farmaco è altamente efficace e migliora significativamente la prognosi dei pazienti. Attualmente sul mercato sono disponibili più preparati con un meccanismo d'azione analogo a Imatinib. Sono utilizzati, tra l'altro, in quei pazienti in cui Imatinib non ha fornito la risposta attesa.
La citogenetica del cromosoma Philadelphia è utile anche per monitorare il decorso della malattia e valutare la risposta al trattamento. La diminuzione del numero di cellule con il cromosoma Philadelphia nel midollo osseo indica una risposta positiva alla terapia.
Bibliografia:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Il cromosoma Philadelphia nella leucemogenesi" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, accesso in linea
- "L'eredità del cromosoma Philadelphia" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 1 agosto 2007; 117 (8), accesso in linea
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