Fenilchetonuria: la malattia dipende da una mutazione genetica?

Do un caloroso benvenuto! Sono la madre di una bambina di 6 anni che soffre di fenilchetonuria. Dopo una lunga lotta, abbiamo finalmente ottenuto un test genetico, e quindi ho una domanda. Dopo i secondi test (perché nei primi test è stata rilevata una sola mutazione R408W), è stato riscontrato che mio figlio aveva un'altra mutazione Q226X, che è descritta nel database WWW.PAHDB, ma le informazioni sul significato clinico non sono disponibili, quindi al momento non è possibile presentare una correlazione gene fenilotipo. Pertanto, sorge la domanda su quale forma di fenilchetonurri abbia mio figlio, poiché i risultati della concentrazione di fenilalanina senza dieta sono minimamente elevati.

Ciao signora!

Purtroppo, nel caso della maggior parte delle malattie genetiche, non è possibile stabilire una correlazione assoluta tra genotipo e fenotipo, ovvero sulla base dei soli risultati dei test genetici, prevedere con certezza la gravità della malattia. Questo è anche il caso della fenilchetonuria. Pertanto, la forma della fenilchetonuria è determinata principalmente in base al quadro clinico (livello tollerato di fenilalanina nella dieta - fenilchetonuria classica, moderata, lieve, iperfenilalaninemia lieve e l'efficacia del trattamento con tetraidrobiopterina - fenilchetonuria BH4 - "sensibile" o "insensibile").

Il risultato dei test genetici ci fornisce ovviamente preziose informazioni sul tipo di difetto in un dato gene, da cui si possono trarre conclusioni generali sul grado di danno alla funzione di un prodotto genico. Nel caso di una mutazione comune nel gene PAH, che si traduce in un cambiamento dell'amminoacido (un elemento costitutivo della proteina) dell'arginina in triptofano in posizione 408 nella fenilalanina idrossilasi (R408W), la struttura della proteina viene interrotta, causando una perdita quasi completa della sua attività enzimatica.

La mutazione molto più rara Q226X provoca una "riscrittura" prematura del codice genetico del DNA in posizione 226 in un "modello" di RNA, sulla base del quale si forma una proteina. Basandosi esclusivamente sui risultati del test genetico, ci si aspetterebbe quindi un decorso grave della malattia in una persona che presenta le due mutazioni sopra menzionate.

Tuttavia, come già accennato, la letteratura medica descrive casi di pazienti con fenilchetonuria che non sono riusciti a prevedere il decorso della malattia in base al tipo di difetto genetico rilevato. La presenza di due diverse mutazioni "pesanti", paradossalmente, può provocare sintomi meno gravi rispetto ai sintomi previsti separatamente per ciascuna di queste mutazioni.

Ci sono varie ipotesi che spiegano questo stato di cose. È sufficiente menzionare che la fenilalanina idrossilasi consiste di quattro subunità (nel caso di una proteina normale, la stessa, il cosiddetto omotetramero), quindi deve essere importante quali due mutazioni "incontreranno" in un dato paziente - cioè, come le subunità alterate di una proteina così anormale lavoreranno insieme .

Si ritiene inoltre che i cambiamenti in altri geni influenzino la gravità della malattia. Presumo che entrambe le mutazioni rilevate nel bambino si trovino su ciascuna delle due copie del gene PAH (una copia è ereditata dal padre e l'altra dalla madre). Se tu e il padre del bambino avete eseguito un test genetico e uno di voi è un portatore sano della mutazione Q226X e l'altro - la mutazione R408W, questa è la situazione qui. Se non hai eseguito tale test, non si può escludere che entrambe le mutazioni rilevate in tuo figlio si trovino insieme su una sola copia del gene.Una mutazione "più lieve" dovrebbe quindi essere ricercata sulla seconda copia del gene. Questa situazione potrebbe anche spiegare il decorso lieve della malattia di tuo figlio.

In caso di ulteriori domande, contattatemi per la consulenza genetica.

Saluti, dottoressa Krystyna Spodar

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Krystyna Spodar - specialista nel campo della genetica clinica presso NZOZ Genomed, ul. Ponczowa 12, 02-971 Varsavia, www.nzoz.genomed.pl, e-mail: [email protected]

L'esperto risponde a domande su malattie genetiche e malformazioni congenite, ereditarietà e diagnosi prenatale.