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Azione

Un farmaco ipoglicemizzante, un inibitore competitivo reversibile, potente e selettivo del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2). Non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio ai tessuti periferici ed è 5.000 volte più selettivo per SGLT2 che per SGLT1, il principale trasportatore responsabile dell'assorbimento del glucosio dall'intestino. SGLT2 è altamente espresso nel rene, mentre la sua espressione in altri tessuti è bassa o nulla. È responsabile come il più importante trasportatore per il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nel flusso sanguigno. Nei pazienti con diabete di tipo 2 e iperglicemia, una maggiore quantità di glucosio viene filtrata e riassorbita. Empagliflozin migliora il controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2 riducendo il riassorbimento renale del glucosio. La quantità di glucosio rimossa dai reni da questo meccanismo di escrezione urinaria dipende dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dal valore GFR. L'inibizione di SGLT2 nei pazienti con diabete di tipo 2 e iperglicemia causa l'eliminazione del glucosio in eccesso nelle urine. Dopo somministrazione orale, empagliflozin viene assorbito rapidamente, con Cmax plasmatica circa 1,5 ore dopo la somministrazione. Successivamente, la concentrazione plasmatica diminuisce in modo bifasico con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. Dopo somministrazione orale della soluzione di empagliflozin, la penetrazione negli eritrociti è di circa il 37% e il legame alle proteine plasmatiche è di circa l'86%. Non sono stati rilevati metaboliti principali di empagliflozin nel plasma, con i metaboliti più comuni i 3 coniugati dell'acido glucuronico (2-, 3- e 6-O-glucuronide). La principale via metabolica di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina-5-difosfo-glucuronil transferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. Il T0,5 terminale apparente stimato per empagliflozin nella fase di eliminazione è di 12,4 ore Con la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di empagliflozin sono state raggiunte dopo la quinta dose. Dopo somministrazione orale della soluzione di empagliflozin, circa il 96% della dose somministrata è stata escreta nelle feci (41%) o nelle urine (54%).

Dosaggio

Per via orale. Adulti: la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno in monoterapia e in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti inclusa l'insulina. Per i pazienti che tollerano una dose di 10 mg di empagliflozin una volta al giorno con un eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 e che richiedono un controllo glicemico più stretto, la dose può essere aumentata a 25 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera è di 25 mg. Quando empagliflozin è usato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina, può essere necessario ridurre la dose della sulfonilurea o dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. Gruppi speciali di pazienti. L'efficacia di un farmaco rispetto al controllo glicemico dipende dalla funzione renale. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 o CCr> 60 ml / min. Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con eGFR 2 o CCr 2 o con CCr inferiore a 60 ml / min, la dose di empagliflozin deve essere aggiustata o mantenuta a 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con eGFR inferiore a 45 ml / min / 1,73 m2 o CCr inferiore a 45 ml / min. Non deve essere usato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale o in pazienti in dialisi, poiché non si prevede che funzioni efficacemente in tali pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica. Non è raccomandato per l'uso in pazienti con grave insufficienza epatica (maggiore esposizione, esperienza limitata). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età del paziente. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, deve essere preso in considerazione l'aumento del rischio di deplezione del volume; non raccomandato per l'uso in pazienti di età pari o superiore a 85 anni. La sicurezza e l'efficacia di empagliflozin nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Modo di dare. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Dovrebbero essere ingeriti interi con acqua. Se si dimentica una dose, deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Una dose doppia non deve essere assunta lo stesso giorno.

Precauzioni

Sono stati segnalati rari casi di chetoacidosi diabetica (DKA), inclusi casi fatali e pericolosi per la vita, in pazienti trattati con inibitori del SGLT2, incluso empagliflozin. In alcuni casi, il quadro clinico era atipico, solo con un moderato aumento della glicemia inferiore a 14 mmol / L (250 mg / dL). Non è noto se dosi più elevate di empagliflozin aumentino il rischio di DKA. Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi aspecifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete grave, difficoltà respiratorie, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. I pazienti devono essere prontamente valutati per la chetoacidosi se si sviluppano tali sintomi, indipendentemente dai livelli di glucosio nel sangue. Il trattamento con empagliflozin deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con sospetto o con diagnosi di DKA. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ospedalizzati per interventi chirurgici maggiori o per malattia grave acuta. In entrambi i casi, il trattamento con empagliflozin può essere ripreso quando le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare la terapia con empagliflozin, è necessario prendere in considerazione i fattori che predispongono il paziente alla chetoacidosi. I pazienti ad aumentato rischio di DKA includono quelli con bassa riserva funzionale delle cellule beta (ad es.pazienti con diabete mellito di tipo 2 e bassi livelli di peptide C o diabete mellito autoimmune a insorgenza tardiva (LADA) o pazienti con una storia di pancreatite), pazienti con condizioni che portano a restrizione alimentare o grave disidratazione, pazienti che hanno una dose ridotta di insulina e pazienti con aumento del fabbisogno di insulina dovuto a malattie acute, interventi chirurgici o abuso di alcol. Gli inibitori SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti. Non è consigliabile riavviare il trattamento con l'inibitore SGLT2 in pazienti che in precedenza hanno manifestato DKA durante la terapia con inibitore SGLT2, a meno che non venga identificata e risolta un'altra chiara causa. Empagliflozin non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 poiché la sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite in questi pazienti. Dati limitati da studi clinici indicano che la DKA è comune nei pazienti con diabete di tipo 1 trattati con inibitori SGLT2. Il trattamento con empagliflozin non deve essere iniziato in pazienti con eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m2 o con CCr 2 o CCr 2 o CCr inferiore a 45 ml / min. Empagliflozin non deve essere usato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (SNN) o in pazienti in dialisi, poiché non si prevede che funzioni efficacemente in tali pazienti. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale come segue: prima di iniziare il trattamento con empagliflozin e periodicamente durante il trattamento, cioè almeno una volta all'anno; prima di iniziare il trattamento con qualsiasi altro farmaco concomitante che potrebbe avere un effetto avverso sulla funzione renale. Negli studi clinici con empagliflozin è stato riportato danno epatico; Non è stata stabilita una relazione causale tra empagliflozin e danno epatico. Con il trattamento con empagliflozin è stato osservato un aumento dell'ematocrito. L'effetto di empagliflozin sull'escrezione urinaria di glucosio è correlato alla diuresi osmotica, che può influire sullo stato di idratazione. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni possono essere maggiormente a rischio di deplezione del volume - esiste un rischio maggiore di effetti collaterali della deplezione del volume. Pertanto, deve essere prestata particolare attenzione all'assunzione di liquidi quando somministrato in concomitanza con farmaci che possono portare a deplezione di liquidi (ad esempio diuretici, ACE inibitori). L'esperienza nel trattamento di pazienti di età pari o superiore a 85 anni è limitata. L'inizio del trattamento con empagliflozin non è raccomandato in questo gruppo di età. A causa del meccanismo d'azione degli inibitori SGLT-2, la diuresi osmotica che accompagna la glucosuria terapeutica può causare una leggera riduzione della pressione sanguigna - occorre prestare attenzione ai pazienti per i quali un tale calo della pressione sanguigna potrebbe essere un rischio, ad esempio pazienti con malattie cardiovascolari, pazienti sottoposti a trattamento con agenti antipertensivi con una storia di episodi di ipotensione o pazienti di età pari o superiore a 75 anni. In caso di condizioni che possono portare alla perdita di liquidi nel corpo (ad es. Malattie gastrointestinali), si raccomanda un attento monitoraggio dello stato di idratazione (ad es. Esame fisico, misurazione della pressione sanguigna, test di laboratorio incluso l'ematocrito) e dei livelli di elettroliti. Si deve prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento con empagliflozin fino alla correzione della perdita di liquidi. La sospensione temporanea del trattamento con empagliflozin deve essere presa in considerazione nei pazienti con infezione complicata delle vie urinarie. Negli studi clinici a lungo termine in corso con un altro inibitore del SGLT2 è stata osservata un'aumentata incidenza di amputazioni degli arti inferiori (principalmente dell'alluce). Non è noto se questo sia un "effetto di classe farmacologica". Come con tutti i diabetici, è importante istruire i pazienti sulla cura preventiva del piede. L'esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA I-II è limitata e non c'è esperienza in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV. Uno studio clinico ha riportato che il 10,1% dei pazienti presentava insufficienza cardiaca al basale. La riduzione delle morti cardiovascolari in questi pazienti è stata la stessa della popolazione complessiva dello studio. Il preparato contiene lattosio - non deve essere usato in pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Attività indesiderabile

Molto comune: ipoglicemia (se usato in combinazione con una sulfonilurea o con l'insulina). Comune: candidosi vaginale, vaginite vulvite, balanite e altre infezioni genitali, infezioni del tratto urinario (comprese pielonefrite e sepsi urinaria), prurito (generalizzato), eruzione cutanea, aumento della minzione, aumento dei lipidi sierici. Non comune: orticaria, deplezione del volume dei liquidi (incluso calo della pressione sanguigna, calo della pressione sistolica, disidratazione, ipotensione, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope), disuria, aumento della creatinina ematica e / o diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, aumento dell'ematocrito. Raro: chetoacidosi diabetica. Non nota: angioedema. Sono stati riportati casi rari e gravi di chetoacidosi diabetica e casi fatali o potenzialmente letali in pazienti con diabete di tipo 2 trattati con inibitori del SGLT2. In alcuni di questi pazienti, il decorso dell'acidosi era atipico, con livelli di glucosio nel sangue solo moderatamente aumentati.

Commenti

I pazienti che assumono il farmaco risulteranno positivi al glucosio nelle urine. Il farmaco ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Devono essere prese precauzioni per evitare l'ipoglicemia durante la guida o l'uso di macchinari, specialmente quando co-somministrati con una sulfonilurea e / o insulina.

Interazioni

Empagliflozin può aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell'ansa e può aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione. Insulina e secretagoghi dell'insulina, come le sulfoniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o di un secretagogo dell'insulina se usato in combinazione con empagliflozin per ridurre il rischio di ipoglicemia. Effetto di altri farmaci su empagliflozin. La principale via metabolica di empagliflozin è la glucuronidazione da parte di UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori della captazione renale umana OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non OAT1 o OCT2; è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). La co-somministrazione di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha determinato un aumento del 26% della Cmax plasmatica di empagliflozin e un aumento del 53% dell'AUC. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente significativi. L'effetto dell'induzione dell'UGT su empagliflozin non è stato studiato. La co-somministrazione di farmaci noti per indurre gli enzimi UGT deve essere evitata a causa del rischio di ridotta efficacia. Uno studio di interazione in vitro con gemfibrozil, un inibitore dei trasportatori OAT3 e OATP1B1 / 1B3, ha mostrato un aumento della Cmax di empagliflozin del 15% e dell'AUC del 59% dopo la co-somministrazione. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente significativi. L'inibizione dei trasportatori OATP1B1 / 1B mediante somministrazione concomitante di rifampicina ha aumentato la Cmax del 75% e l'AUC di empagliflozin del 35%. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente significativi. L'esposizione a empagliflozin era simile quando co-somministrato con e senza verapamil, un inibitore della P-gp, indicando che l'inibizione della P-gp non ha un effetto clinicamente significativo su empagliflozin. Studi di interazione suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla somministrazione contemporanea di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide. Effetto di empagliflozin su altri farmaci. Empagliflozin non inibisce, inattiva o induce le isoforme del CYP450. Empagliflozin non inibisce UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7. Pertanto, le interazioni che coinvolgono le principali isoforme CYP450 e UGT tra empagliflozin e substrati co-somministrati di questi enzimi sono considerate molto improbabili. Empagliflozin a dosi terapeutiche non inibisce la P-gp. Sulla base di studi in vivo, si ritiene improbabile che empagliflozin causi interazioni con farmaci che sono substrati della P-gp. La somministrazione concomitante di digossina, un substrato della P-gp, con empagliflozin ha determinato un aumento del 6% dell'AUC e del 14% della Cmax della digossina. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente significativi. Empagliflozin non inibisce i trasportatori della captazione renale umana come OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, pertanto l'interazione con i substrati di questi trasportatori della captazione renale è considerata molto improbabile. Studi di interazione su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatina, warfarin, ramipiril, digossina, diuretici e contraccettivi orali.