Gli inibitori della tirosina chinasi sono farmaci usati nel trattamento del cancro. L'azione di questo gruppo di sostanze si basa sul blocco di un tipo specifico di enzimi: la tirosina chinasi. Studi degli ultimi 30 anni hanno dimostrato che questi enzimi mostrano una maggiore attività all'interno delle lesioni neoplastiche. Gli inibitori della tirosin-chinasi sono utilizzati nella terapia mirata contro le cellule tumorali.
Sommario
- Cos'è la farmacoterapia del cancro?
- Come si verificano i cambiamenti neoplastici?
- Qual è la funzione delle tirosin chinasi?
- Quali sono gli effetti del danno alla funzione delle tirosin chinasi?
- Come funzionano gli inibitori della tirosin chinasi?
- Inibitori della tirosin chinasi non recettori
- Inibitori del recettore tirosin chinasi
- Effetti collaterali degli inibitori della tirosin chinasi
Gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) appartengono al gruppo di farmaci che sono a bersaglio molecolare e vengono utilizzati nel trattamento del cancro. Se usati come parte di una terapia mirata, agiscono in modo selettivo e producono un numero significativamente inferiore di effetti collaterali.
Cos'è la farmacoterapia del cancro?
Il principale metodo di trattamento farmacologico dei cambiamenti neoplastici è la chemioterapia. Come risultato del danno, le cellule tumorali possono dividersi illimitatamente. Inoltre non sono soggetti al programma di morte cellulare naturale o all'apoptosi. Il meccanismo d'azione dei farmaci di questo gruppo si basa sul blocco della divisione cellulare e sull'inizio della loro morte.
Il problema principale con la chemioterapia è che i farmaci citostatici sono tossici sia per le cellule malate che per quelle sane. Bloccano la divisione cellulare in tutto il corpo. Danneggiano soprattutto quei tessuti in cui vengono prodotte grandi quantità di nuove cellule, ad esempio il midollo osseo. Questo meccanismo è responsabile dei gravi effetti collaterali della chemioterapia.
Attualmente, la ricerca di nuovi farmaci antitumorali è focalizzata su sostanze che saranno il più possibile dannose per le cellule cancerose, pur non distruggendo quelle sane. Grazie ai grandi progressi nel campo della biologia molecolare, è diventato possibile creare farmaci che funzionano in modo diverso dai citostatici classici. Questo nuovo approccio è stato chiamato terapia mirata.
La terapia mirata agisce bloccando il modo in cui vengono trasmessi i segnali che stimolano la divisione nelle cellule tumorali. Si concentra su danni specifici alla trasmissione di informazioni e non sulla divisione cellulare stessa. Grazie a questo approccio, i nuovi farmaci sono più selettivi contro le cellule tumorali rispetto ai citostatici classici. Tali preparati sono inibitori della tirosin chinasi.
Come si verificano i cambiamenti neoplastici?
Le cellule cancerose sorgono a seguito di una mutazione nel DNA, cioè il materiale genetico che contiene informazioni sul loro corretto funzionamento. Tuttavia, non tutti i suoi danni portano alla formazione del cancro. Il cambiamento deve riguardare le informazioni sul ciclo di vita e la divisione. Le cellule sane si dividono quando ricevono un segnale che è necessario. Se sono danneggiati, subiscono l'apoptosi, cioè la morte programmata. Le cellule cancerose non hanno questa regolazione e quindi si dividono senza controllo.
Le mutazioni del DNA possono sorgere spontaneamente, da sole. Tuttavia, i cambiamenti neoplastici sono spesso causati da un fattore esterno. Questi possono essere mutageni chimici, cioè vari tipi di sostanze tossiche che influenzano il materiale genetico. Ad esempio, tali tossine sono contenute nel fumo di sigaretta. Esistono anche mutageni fisici. Questo gruppo include vari tipi di radiazioni, ad esempio UV.
I virus oncogeni hanno anche la capacità di causare cambiamenti neoplastici. Ciò è dovuto al modo in cui si moltiplicano nelle cellule umane. I virus introducono il loro materiale genetico nel nostro DNA causando cambiamenti in esso. Gli studi hanno dimostrato che a volte queste modifiche alla sintesi delle tirosin chinasi. Questi tipi di cambiamenti disturbano il controllo del corpo sui cicli di divisione cellulare.
Qual è la funzione delle tirosin chinasi?
Le tirosin chinasi sono enzimi che agiscono come proteine regolatrici. Sono utilizzati per trasmettere informazioni sulle funzioni di base di una cellula, come la crescita, il movimento o la divisione. Le tirosin chinasi danneggiate dalle mutazioni inviano false informazioni, portando alla formazione di alterazioni neoplastiche.
Questi enzimi possono essere suddivisi in due gruppi: chinasi recettoriali situate sulle membrane cellulari e chinasi citoplasmatiche situate all'interno della cellula. Le proteine recettrici presenti nelle membrane ricevono informazioni dall'esterno della cellula sotto forma di molecole chimiche che si attaccano ad esse. Tali informazioni potrebbero essere, ad esempio, una chiamata per avviare la divisione cellulare.
Le tirosin chinasi intracellulari sono responsabili della trasmissione di un segnale dalle proteine recettoriali nella cellula. La stimolazione delle chinasi innesca una cascata proteica che porta alla trasduzione del segnale al nucleo. Se questa è un'informazione sull'inizio della divisione cellulare, verrà avviata dopo che è stata trasmessa dalle chinasi citoplasmatiche che erano state precedentemente stimolate dalle chinasi recettoriali. Questo sistema di regolamentazione garantisce che tutte le cellule sane del corpo funzionino senza problemi.
Quali sono gli effetti del danno alla funzione delle tirosin chinasi?
A seguito di mutazioni, questo modo di trasmettere informazioni nella cellula può essere disturbato. Le tirosin chinasi mutanti trasmettono continuamente informazioni sull'inizio della divisione cellulare. Non sono regolati da molecole di segnalazione. Ciò porta alla moltiplicazione cellulare incontrollata e, di conseguenza, alla formazione di alterazioni neoplastiche.
È stato dimostrato che molte neoplasie, inclusa la leucemia, mostrano una maggiore attività delle tirosin chinasi. Le proteine mutanti in queste lesioni neoplastiche assorbono e trasmettono segnali troppo intensamente. Ciò porta all'interruzione dei processi cellulari come la moltiplicazione e la morte programmata.
La disregolazione può avvenire anche attraverso l'attivazione auto-secretoria dell'enzima. A causa di un errore, la tirosin chinasi stimola la sintesi della propria proteina attivatrice. Questa proteina attiva una chinasi che stimola nuovamente la sintesi dell'attivatore. Questo crea un ciclo di reazione auto-rinforzante. Questo tipo di errore nel funzionamento delle tirosin chinasi è stato osservato, tra gli altri, nel cancro della mammella, dell'ovaio, della vescica e del cervello.
Come funzionano gli inibitori della tirosin chinasi?
Il meccanismo d'azione degli inibitori della tirosin chinasi si basa sull'attaccamento di questi farmaci al sito attivo dell'enzima. Pertanto, il farmaco blocca l'attivazione della tirosin chinasi. La conseguenza è che la trasmissione di informazioni al kernel sull'inizio di una nuova divisione viene interrotta.
Gli inibitori della tirosin-chinasi sono farmaci efficaci. Mostrano selettività nei confronti delle cellule neoplastiche, grazie alle quali inducono meno effetti collaterali rispetto ai classici farmaci citostatici. Il vantaggio di questi farmaci è anche che la maggior parte di loro sono orali. Ciò aumenta il comfort del ricovero ed elimina le complicazioni legate alla somministrazione endovenosa. La loro sicurezza d'uso, oltre all'effetto sinergico, li rende adatti all'uso insieme ai classici citostatici.
Gli inibitori della tirosina chinasi sono ora utilizzati con successo nella terapia del cancro. La ricerca su nuovi farmaci di questo gruppo è ancora in corso. Molti inibitori della tirosin chinasi sono in fase di sviluppo clinico.
Gli inibitori della tirosin-chinasi sono suddivisi in farmaci non recettoriali e recettori.
Inibitori della tirosin chinasi non recettori
I farmaci di questo gruppo sono particolarmente attivi contro le cellule cancerose della leucemia mieloide cronica e della leucemia linfocitica acuta. Questo gruppo terapeutico comprende:
- imatinib - il primo farmaco approvato che blocca l'attività delle tirosin chinasi. È usato nel trattamento della leucemia e dei tumori inoperabili del tratto gastrointestinale. Il trattamento con imatinib raggiunge un'alta percentuale di remissione con effetti tossici relativamente bassi. Il problema più grande con la terapia con questo farmaco è la resistenza. Può svilupparsi durante il trattamento, ma in alcuni pazienti le lesioni neoplastiche possono anche essere resistenti in via primaria a imatinib. Questo vale per il 20-30% dei pazienti che iniziano il trattamento per la prima volta
- dasatinib - è usato nel trattamento della leucemia mieloide cronica, in caso di resistenza a imatinib
- nilotinib - utilizzato anche nella resistenza a imatinib
Inibitori del recettore tirosin chinasi
Questo gruppo di farmaci include inibitori delle chinasi recettoriali situate sulla superficie delle membrane cellulari. A seconda del tipo di recettore su cui agisce l'inibitore, può essere suddiviso in tre tipologie:
Gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico sono usati nel trattamento di neoplasie maligne, ad es. Cancro del colon, cervice, polmone o prostata.
Questa categoria include:
- gefitinib
- erlotinib
- lapatinib
Gli inibitori del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare bloccano la formazione di nuovi vasi sanguigni nelle lesioni neoplastiche. Quasi tutti i tumori neoplastici secernono un fattore di crescita endoteliale vascolare in risposta alla carenza di ossigeno. Stimola la formazione dei vasi sanguigni nell'area neoplastica. Ciò consente l'ossigenazione del tumore e il suo ulteriore ingrandimento. Utilizzando gli inibitori delle tirosin chinasi appropriate, questo processo può essere bloccato. Questo gruppo di farmaci include:
- semaxinib
- vatalanib
- sunitinib
- sorafenib
Gli inibitori del recettore del fattore di crescita piastrinico sono usati nel trattamento della leucemia mieloide, del glioblastoma e di molti altri tumori. Sono anche usati come immunosoppressori nell'artrite reumatoide. Questo gruppo include:
tandutinib
leflunomide
Effetti collaterali degli inibitori della tirosin chinasi
Gli effetti collaterali di questi farmaci sono stati osservati in oltre il 70% dei pazienti. Fortunatamente, di solito hanno un livello di intensità da moderato a lieve. La polmonite interstiziale è una grave complicanza della terapia, ma si verifica molto raramente.
Gli effetti collaterali più comuni:
- diarrea
- cambiamenti della pelle
- debolezza
- disfunzione epatica
Letteratura
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- Tirosina chinasi - Un nuovo obiettivo della terapia antitumorale, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, accesso in linea
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